GDR Metice

Depuis plusieurs années, on note dans la communauté mathématique un véritable emballement pour l’étude des problèmes issus des sciences du vivant. L'objectif de ce GDR est de fédérer les diverses communautés scientifiques intervenant dans les applications mathématiques à la biologie et à la médecine et en particulier dans les sujets gravitant autour de l'étude des cellules et tissus et autour des dynamiques de populations. A travers les échanges entre les mathématiciens et la communauté biomédicale, l'objectif est ainsi de multiplier les collaborations multi-disciplinaires et stimuler les applications réelles des travaux mathématiques.

Ce GdR étant présenté à l'INSMI du Cnrs, le poids des mathématiques y sera prépondérant mais dans toutes ses activités un souci constant sera apporté à la pertinence biologique ou médicale des sujets et recherches abordés.

Thèmes

Le thème central du GdR est la modélisation mathématique d'une ou plusieurs cellules (ou entité biologique d'une complexité similaire) ainsi que de leurs mouvements ou interactions. Plus précisément, les domaines de recherche du GdR comprendront par exemple la modélisation des phénomènes biologico physico-chimiques se produisant à l’intérieur même d’une cellule (cycle cellulaire, transport ioniques, polarisation), la modélisation de l’évolution des tumeurs (bénignes, malignes, métastases) ou de l'athérosclérose, la modélisation du mouvement des cellules, des bactéries ou des virus et autres macromolécules, le traitement d’images médicales (IRM, scanner X, scintigraphie, échographie ou encore l’imagerie cellulaire), la modélisation mathématique des organes (cœur, poumon) et les écoulements sanguins ou biologiques. Nous nous intéresserons aussi à des modèles de dynamiques des populations, qui s'appliquent parfois d'ailleurs également au niveau cellulaire. Ce domaine comprend l'étude de l'évolution de populations structurées, de modèles d'évolution (dynamiques adaptatives par exemple), et des problèmes issus de l'épidémiologie (propagation d'épidémies).

Les modèles développés dans ces thématiques seront étudiés mathématiquement ou numériquement. Les modèles mathématiques dépendent de nombreux paramètres qui ne peuvent tous être retrouvés expérimentalement ou dans la littérature, l'étude de méthodes d'estimation de ces paramètres en se basant sur les données accessibles aux biologistes\slash médecins sera donc un point important développé dans le GdR.

Domaines mathématiques

Les domaines mathématiques abordés seront nombreux et variés :

Thématiques

Plus précisément, le GDR regroupe un certain nombre de thèmes.

Présentons maintenant plus en détail les thématiques précédemment listées.

Modélisation à l'échelle cellulaire

Cycle cellulaire :

Une cellule peut mourir de deux manières différentes : violemment sous l'effet d'un stress physique ou chimique trop important (nécrose), ou en se suicidant (apoptose ou mort cellulaire programmée). L'apoptose intervient dans de très nombreuses pathologies (cancer, formation d'une plaque d'athérosclérose, accidents vasculaires cérébraux, maladie de Parkinson, SIDA, maladies du système immunitaire, ...) et aussi dans la formation des organes (cerveau, oeil, ...). Développer puis étudier et enfin valider des modèles d'évolution et de mort cellulaire est crucial dans de multiples applications, biologiques mais aussi cliniques (évolution de la plaque d'athérosclérose, ...).

Modèles ioniques :

Certaines cellules sont excitables, le potentiel électrique de leur membrane peut évoluer en fonction des flux ioniques qui les traversent. C'est par exemple le cas des neurones, mais aussi de certaines cellules cardiaques (régulation des battements cardiaques), pancréatiques (sécrétion d'insuline), gliales (maintien de l'homeéostasie ceérébrale), musculaires .... %De manière générale la membrane d'une cellule vivante a un potentiel, non nul, qui évolue au cours du temps. La membrane se comporte comme un condensateur et porte donc des charges eélectriques de part et d'autre, portées par divers ions : K$+$, Na$+$, Cl$-$, Ca$++$, Zn$++$, Mg$++$ ... Ces divers ions entrent ou sortent de la cellule par des canaux dépendant du potentiel, par des échangeurs, par des pompes, grâce à des mécanismes passifs ou actifs (en br^ulant de l'ATP). Les conductiviteés de ces divers canaux dépendent du potentiel de membrane comme démontré par Hodgkin et Huxley dans les années 50. %Les cellules excitables voient leur potentiel évoluer périodiquement (comportement de type "pacemaker"), sont traversées par des impulsions (potentiels d'action) ou des trains d'impulsions (excitations répétées), tous ces événements étant modulés dans leurs formes et leur modalités par divers neuromodulateurs tels le glutamate, le calcium, le zinc, conduisant à une exceptionnelle richesse de comportements possibles. Mathématiquement la modélisation de telles cellules peut conduire à de très grands systèmes d'équations aux dérivées partielles, exhibant des phénomènes de stabilité, de bifurcation, des solutions périodiques .... Ces modèles donnent naissance à des systèmes dynamiques très complexes qui peuvent être étudiés numériquement (simulation numérique, influence des paramètres, ....) ou théoriquement (bifurcation, recherche de solutions périodiques, dynamiques lentes - rapides). %Les problèmes de paramétrisation de tels modèles sont particulièrement délicats, car de nombreuses données sont mal connues ou difficiles à mesurer. Les marges d'erreurs et la variabilité intercellulaire sont gigantesques, surtout sur les conductiviteés et les potentiels de demi ouvertures. %Les équipes de ce GDR s'intéressent aux cellules cardiaques, aux neurones, aux cellules pancréatiques. Les problèmes de paramétrisation et les difficultés numériques sont communs à tous ces sujets. Des échanges de techniques - modèles - routines numériques / méthodes d'analyse théorique entre équipes seront particulièrement bienvenus.

Polarisation cellulaire :

La polarisation cellulaire est une étape essentielle pour de nombreux processus biologiques : division cellulaire, migration cellulaire ou morphogénèse. Celle-ci est caractérisée dans sa première étape par une distribution hétérogène de molécules sur la membrane de la cellule. Quand et comment une cellule se polarise-t-elle ? Cette question en apparence simple se révèle être d'une complexité redoutable. Les biologistes ont maintenant une idée claire des mécanismes impliqués lors de la polarisation des levures. Il est même établi que le cytosquelette joue un rôle primordial via une boucle positive dans la dynamique de polarisation. %La polarisation des levures peut apparaître spontanément ou être provoquée par un signal extérieur. %Plusieurs équipes du GDR s'intéressent à la polarisation des levures. L'étude délicate Développer puis étudier (tant mathématiquement que numériquement) et enfin valider des modèles de polarisation prenant en compte les intéractions avec le cytosquelette est crucial dans de multiples applications, biologiques mais aussi cliniques.

Modélisation mathématique du cancer

De nombreuses équipes participant au GDR s'intéressent à la modélisation du cancer, et plus particulièrement à l'angiogenèse, à la leucémie et à l'invasion locale en développant des modèles mathématiques spécifiques.

Dans les cas o`u l'aspect spatial de la maladie n'est pas prise en compte, ces modèles donnent naissance à des systèmes dynamiques très complexes qui peuvent être étudiés numériquement ou théoriquement (bifurcation, recherche de solutions périodiques, dynamiques lentes / rapides). En particulier, ces modèles sont utilisés pour l'étude des leucémies ou de l'invasion métastatique.

Les modèles spatiaux étudient les tumeurs solides. Les modèles décrivant l'évolution de la maladie peuvent être divisés en deux grandes catégories. Les modèles discrets (automates cellulaires et continus de la cellule au tissu)

Le problème délicat de la paramétrisation de ces modèles sera également développé dans ce GDR.

Au fil de leurs divisions, les cellules peuvent changer de phénotype et ainsi évoluer. Sous une pression environnemental, une sélection de type darwinien peut intervenir ce qui peut par exemple faire émerger des lignées de cellules résistantes au traitement.

Mouvements collectifs

Le phénomène de chimiotactisme (ou chémotaxie) est fondamental pour la coopération des colonies bactériennes, en biologie du développement et plus généralement en morphogénèse. A titre d'exemple, le modèle de Keller et Segel a été très largement utilisé pour décrire ce phénomène. Développer puis étudier et enfin valider des modèles d'évolution de colonies de bactéries ou de cellules sera un des thèmes du GDR.

La migration des cellules intervient dans de très nombreux phénomènes (cancer, constitution de la chape fibreuse de la plaque d'athérosclérose, ...). Des modèles pour décrire de tels phénomènes seront élaborés puis étudiés mathématiquement. Cette situation se retrouve aussi dans l'étude de la ségrégation des protéines dans une cellule.

Ce signal chimique est par nature complexe. Il existe des familles de chemokines qui entrainent une cascade de réactions à plusieurs centaines d’intermédiaires afin de transformer le signal en mouvement orienté. Nous occulterons cette complexité : le signal sera ici simplifié à l’extrême en une seule espèce (éventuellement deux).

Modèles de dynamique des populations pour l’ écologie, l’ épidémiologie et l’évolution

L'évolution du vivant symbolise le triomphe de la diversité et de la complexité. Celle-ci semble donc aux antipodes de l'analyse mathématique. Pourtant, de l'origine des gènes à l'émergence des sociétés humaines, les grandes transitions de l'histoire de la vie inspirent et renouvellent la théorie mathématique des jeux et des équations aux dérivées partielles. En particulier plusieurs équipes impliquées dans le GDR cherchent à donner des explications à des phénomènes liés à l'arbre de Darwin (comportement asymptotique dans la limite de mutations rares et en temps long vers un nombre fini de traits phénotypiques interprétés comme une somme de masses de Dirac). Dans ce GDR nous nous intéresserons entre autres aux questions suivantes : Quel est l'impact de la variabilité de l'environnement sur la croissance ou la survie d'une population ? Lorsqu'un parasite se multiplie à l'intérieur de cellules qui se divisent, comment la répartition des parasites dans les deux cellules filles affecte-t-elle sa propagation ? Que se passe-t-il si le temps de division dépend de l'infection ou si les parasites peuvent tuer la cellule et en contaminer d'autres ?

Cardiologie

La modélisation mathématique en cardiologie est en plein essor. De multiples échelles interviennent allant des aspects ioniques (ondes de dépolarisation) à des aspects fluides (mouvement sanguin). Les difficultés mathématiques et numériques sont nombreuses (couplage fluide / structure, complexité anatomique, multiples échelles, assimilation de donnée). Certains aspects sont d'ores et déjà bien compris (modèles ioniques, circulation artérielle), mais presque tout reste à faire sur les modèles complètement couplés.

Traitement d'images

Dans de nombreuses études biologiques ou médicales, l'imagerie est la source majeur d'information sur le phénomène étudié. Dans beaucoup de cas cliniques, c'est même quasiment la seule source d'information non invasive.

L'analyse mathématique de ces images est donc essentielle pour en tirer le maximum d'information ou encore en améliorer la qualité. Le couplage de cette analyse d'images avec un modèle mathématique est également un domaine en plein essor susceptible de grandement augmenter l'information que l'on peut extraire des images médicales.

Ecoulements sanguins

Les pathologies liées aux écoulements sanguins sont nombreuses (rupture d'anévrisme, athérosclérose, anomalie de la coagulation) et représentent une des principales causes de mortalité en France.

Athérosclérose : Il est maintenant établi que l'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique de la paroi artérielle interne. La première étape de la maladie consiste en la pénétration passive et l'accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL-Cholestérol) dans l'intima, tunique interne de la paroi artérielle, où elles sont ensuite oxydées. La présence des LDL-oxydés dans l'intima favorise alors l'adhésion des monocytes circulant dans l'artère au niveau de l'endothélium. Les monocytes pénètrent à leur tour l'espace sous-endothélial et se transforment en macrophages. L'intervention des macrophages est dans une certaine mesure nécessaire à l'épuration de la surcharge lipidique puisqu'ils phagocytent les LDL-oxydés. Cependant, ils entraînent la production de cytokines pro-inflammatoires qui entretiennent la progression de la lésion. De plus, ils se transforment en cellules spumeuses qui contribuent à l'augmentation du volume de l'intima et à sa croissance en direction de l'intérieur de l'artère. En addition au processus biologique d'inflammation décrit ci-dessus, l'écoulement sanguin joue un rôle primordial.

L’évaluation de la dangerosité d'une plaque d'athérosclérose (ou d'un anévrisme) est primordiale puisqu'elle permet de savoir si une intervention doit être prévue ou non, avec tous les dangers que cela comporte. Aujourd'hui une telle évaluation est très délicate. Jusqu'à très récemment la piste principale suivie pour aider au diagnostic clinique était de simuler numériquement l'écoulement sanguin dans l'artère comportant une plaque (ou dans l'anévrisme) afin de calculer les zones de surpression ou de fortes contraintes mécaniques et de définir les zones fragilisées qui pourraient se déchirer. Ceci conduit à des calculs délicats de mécanique des fluides en géométrie complexe, couplée à des problèmes d'élasticité des structures, de vieillissement, de propriétés mécaniques des tissus. Plusieurs études très récentes ont montré que la composition de la plaque avait une influence sur le comportement mécanique de la paroi, celle-ci est donc un facteur décisif dans l'évolution de la plaque.

Plusieurs équipes de ce GDR s'intéressent à des aspects différents intervenant lors de la genèse puis l'évolution de la plaque d'athérosclérose (hémodynamique, étude de phénomène inflammatoire, croissance de tumeur, imagerie médicale, cycle cellulaire, ...). Des échanges de techniques / modèles / routines numériques / méthodes d'analyse théorique entre équipes seront particulièrement bienvenus et permettront de faire des progrès pour la modélisation, les simulations numériques, la validation à l'aide de données expérimentales des phénomènes d'apparition, de croissance et d'évolution des plaques athéromateuses et pour aider au diagnostic clinique.

Un autre phénomène est lié à la pose de stents, petits "ressorts" qui forcent l'ouverture d'un vaisseau sanguin encombré par une plaque. La pose d’un stent altère l’écoulement sanguin, ce qui peut conduire à des phénomènes de coagulation qui viennent dégrader son efficacité. Des simulations numériques à base de modèles de fluide structure peuvent donner une idée de l'écoulement autour de ses stents et peuvent aider à prévoir leur évolution.

Enfin, les troubles de la coagulation peuvent entraîner hémorragies, thromboses ou embolies. Les modèles de coagulation reposent sur l'étude fine des diverses réactions biochimiques intervenant, ainsi que leur couplage avec des aspects mécanique des fluides. L'étude et la validation de tels modèles sont d'une grande importance pour la communauté biomédicale.

Circuit respiratoire

Le poumon est un arbre dichotomique dont la taille des branches diminue avec la génération mais dont la surface globale augmente. La vitesse d'écoulement de l'air décroît au fur et à mesure que l'on déscend dans l'arbre, et celui-ci peut être découpé en plusieurs régions où les flux sont gérés par des équations différentes. Ainsi, dans les premières générations, le flux est modélisé par les équations de Navier-Stokes en trois dimensions. Dans les générations suivantes (sept à dix-sept en régime respiratoire de repos), les équations de Stokes gèrent la répartition des flux. Ces équations, linéaires, permettent une étude analytique du problème de dépendance des flux relativement à la géométrie. Enfin, dans les générations dix-huit à vingt-trois (acinus) le transport des molécules d'oxygène et de gaz carbonique est essentiellement d^u à des effets diffusifs. A ce niveau, le flux est crée par les différences de pressions partielles entre les espèces gazeuses, et par une succession de dilatations et de contractions de la géométrie au cours du temps. Il est nécessaire de développer à cette échelle des modèles réduits, qui décrivent le comportement de l'air dans ces dernières générations et qui rendent compte des échanges gazeux avec le système sanguin au niveau des alvéoles pulmonaires. Il est souhaitable également de coupler les modèles des différentes régions du poumon afin de pouvoir les confronter aux observations et aux expériences menés par les médecins et les biologistes. Des échanges de techniques / modèles / routines numériques / méthodes d'analyse théorique entre équipes seront particulièrement bienvenus et permettront de faire des progrès pour la modélisation, les simulations numériques, la validation à l'aide de données expérimentales des phénomènes de ventilation, de diffusion de l'oxygène et pour aider au diagnostic clinique de différentes pathologies pulmonaires.

Modélisation de la cornée

La surface antérieure de la cornée est le dioptre le plus puissant de l'oeil. Elle influe grandement sur sa qualité optique. La description qualitative de la cornée permet d'en décrire sommairement la forme mais n’offre pas la possibilité d’en étudier précisément les propriétés optiques. La formulation mathématique permet à la fois la représentation schématique (modélisation) et l’outil permettant d’en explorer les caractéristiques physico-optiques. Composé de surfaces optiques de courbure variable (cornée, cristallin), qui ne possèdent pas d’axe optique commun, la qualité optique de l’œil humain peut être estimée par le recueil du front d’onde oculaire et l’étude des aberrations du front d’onde pour un diamètre de pupille spécifié. Parce qu’elle est fondée sur certaines hypothèses mathématiques mais nécessite l’utilisation d’instruments de mesure pour en acquérir les caractéristiques in vivo, l’étude de la géométrie cornéenne et l’analyse du front d’onde oculaire se situent à la frontière entre modélisation et technique d’imagerie. L'état des connaissances doit pouvoir avancer par des ajustements successifs entre modèles et instruments de mesure.

La cornée et le front d’onde oculaire possèdent une caractéristique commune : ces surfaces tridimensionnelles sont définies sur domaine de pourtour circulaire et sont classiquement décrites mathématiquement sous la forme d’une combinaison linéaire de polynômes de Zernike. Le profil cornéen peut être plus simplement approché par une courbe de la famille des sections coniques. Parmi les problèmes ouverts dans ce domaine, on peut citer:

  1. La détermination de la sphère de référence d’une surface exprimée sous forme d’une expansion de polynômes de Zernike et ses applications à la représentation de la surface cornéenne et au front d’onde oculaire.

  2. La réalisation de contraintes locales sur des sous pupilles concentriques et non concentriques, d’un front d’onde modélisé par une expansion de polynômes de Zernike.

  3. L'étude des liens entre asphéricité d’une surface optique et les polynômes de Zernike à symétrie de révolution.

  4. L'élaboration de polynômes orthogonaux permettant une description directe des propriétés osculatrices du front d’onde.

Assimilation de données

Les modèles mathématiques font intervenir de nombreux paramètres qui peuvent être difficiles voire impossible à déterminer directement. Pour les applications médicales, il est hors de question de les déterminer de façon invasive.

Il est donc essentiel de développer des méthodes et techniques pour déterminer ces paramètres à l'aide des données déjà accessibles aux médecins ou biologistes qui ne sont pas toujours les quantités calculées par les modèles mathématiques.

Ces recherches ouvriront la voie à la médecine personnalisée en identifiant directement les modèles pour un patient déterminé.

Propagation d'incertitudes

Dans un grand nombre de modèles cherchant à décrire l'évolution personnalisée de pathologies - maladies (cancer, athérosclérose ...), il est nécessaire d'effectuer une succession d'étapes : mesures médicales discretes (souvent à l'aide d'outils d'imagerie médicale), reconstruction d'une géométrie continue (en temps et en espace) à partir des mesures, simulation numérique sur la géométrie reconstruite, obtention de valeurs à l'aide des simulations numériques et enfin utilisation de ces valeurs comme paramètres pour des modèles basés sur des équations différentielles ordinaires ou bien des équations aux dérivées partielles. La raison principale du développment de ce tye de modèles "couplés" (mesure et simulation) provient du fait que de nombreux paramètres sont difficiles voire impossible à déterminer directement (pour les applications médicales, il est hors de question de les déterminer de façon invasive). Une question naturelle et importante est de comprendre comment les erreurs et les incertitudes se propagent d'un étage à l'autre dans ce type de modèle "couplé".

Liens avec d'autres GDR passés ou existants

GDR Mabem. Le GdR Mabem a eu un très grand impact sur la communauté mathématique française qui travaille sur des problèmes issus de la biologie ou de la médecine. Tout d’abord il a contribué à l’émergence puis à l’organisation de cette communauté. Il a aussi favorisé les liens de cette communauté mathématique avec les milieux biomédicaux.

Maintenant, ces liens sont bien établis : le nombre de collaborations scientifiques entre la communauté mathématique et les milieux biomédicaux est aujourd’hui bien plus important qu’il y a quatre ans. Ces liens interdisciplinaires sont d’une très grande importance pour la communauté mathématique. Ils ont permis, ils permettent et ils permettront l’émergence de sujets de recherches nouveaux et féconds du point de vue mathématique lui même. Nous pensons que ces liens sont aussi d’une grande importance pour la communauté biomédicale.

Pour que ces liens persistent, il est nécessaire qu’ils permettent dans un futur proche de déboucher sur des apports dans les domaines biologiques et médicaux. Pour que de tels apports aient lieu, il faut absolument que la communauté mathématique fasse la démonstration que les modèles développés peuvent être utilisés pour des applications réelles. C’est pour cela qu’il nous semble primordial de placer les applications réelles au cœur du nouveau GdR.

GDR Stic Santé. Un certain nombre de thématiques sont communes au GDR Stic Santé. L'objectif de Metice est d'avoir une approche plus mathématique et de ne pas sacrifier les travaux plus fondamentaux qui n'ont pas d'applicabilité directe. Autant que possible, la mutualisation sera recherchée.

GDR MIA et GDR ISIS. Ces deux GDR sont plus orientés imagerie. Un des objectifs de Metice est de mettre en avant les avantages de la modélisation mathématique. Sur les aspects communs, Metice essayera de profiter au mieux de l'expérience et l'expertise apportées par ces GDR.

GDR 3070 : Physique de la cellule au tissu. Ce GDR a pour objectif de fédérer des chercheurs issus de la physique ou de la chimie, et de la biologie sur des problèmes à l'échelle de la cellule, pluricellulaire ou la biologie systémique. La communauté mathématique n'est pas directement impliquée. Le GDR veillera à assurer la publicité de ses actions à ce GDR pour étendre le plus possible les collaborations avec les physiciens, biologistes ou chimistes.

Programme scientifique

Pour favoriser les rencontres et les échanges, former les jeunes docteurs, échanger des savoir faire informatiques et numériques, le GdR organisera deux sessions par an :

Doctorants et jeunes chercheurs

L'objectif du GDR est également d'assurer un complément de formation aux doctorants ou jeunes chercheurs et de leur permettre de présenter leurs travaux à toute la communauté.

Pour cela le GdR examinera prioritairement les demandes de soutien financier (transport ou hébergement) des doctorants et jeunes chercheurs. Une partie de chaque rencontre organisée sera consacrée à des exposés de doctorants ou jeunes chercheurs pour que tout doctorant puisse au moins une fois dans la durée de sa thèse présenter ses travaux lors d'une session du GDR.

Pour faciliter les échanges avec la communauté médicale ou biologique, le GDR pourra exceptionnelement prendre en charge l'inscription de jeunes chercheurs à des congrès non-mathématiques dans les disciplines d'interaction.

Ouverture

Le GDR aura pour ambition d'être ouvert :